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《細胞》雜志：新研究揭示人類大腦進化的基因組調(diào)控機制

（神秘的地球uux.cn報道）據(jù)中國科學(xué)院昆明動物研究所（比較基因組學(xué)學(xué)科組）：人類大腦起源于漫長的生命進化過程，其最顯著的雜志組調(diào)制改變是大腦的認知功能，反映在腦容量的究揭基因杭州臨安本地小姐（上門服務(wù)）本地小姐vx《749-3814》提供外圍女上門服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達顯著擴大和腦結(jié)構(gòu)的高度精細化。人類進化過程中，示人哪些遺傳改變造就了人類大腦是腦進國際科學(xué)界長期力圖解決的科學(xué)問題。 
所有器官包括大腦的控機形成都是通過發(fā)育過程來實現(xiàn)的。人類獨特的細胞新研腦發(fā)育模式源于在進化過程中基因組不斷積累的功能性突變。然而，雜志組調(diào)制由于物種間存在數(shù)以百萬計的究揭基因序列差異，而其中只有少數(shù)的示人關(guān)鍵差異才具有重要的功能效應(yīng)，如何將基因組中的腦進杭州臨安本地小姐（上門服務(wù)）本地小姐vx《749-3814》提供外圍女上門服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達關(guān)鍵序列差異與腦發(fā)育的調(diào)控改變之間建立因果聯(lián)系并解析其中的分子調(diào)控機制是頗具挑戰(zhàn)的課題。靈長類動物作為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究模型已有近百年的控機歷史。獼猴與人類具有較近的細胞新研親緣關(guān)系，在人類大腦的雜志組調(diào)制起源、發(fā)育機制和腦疾病的究揭基因研究中，獼猴是最理想的動物模型。 
哺乳動物包括人類的基因組通常長約2米，折疊在僅有10微米的細胞核中?；蚪M在細胞核的三維空間中是有序折疊的。這樣的有序折疊對發(fā)育過程中細胞的增殖和有序分化是至關(guān)重要的。全基因組染色質(zhì)空間構(gòu)象捕獲（簡稱Hi-C）等最新高通量組學(xué)技術(shù)的開發(fā)為精細解析大腦發(fā)育過程中基因組的三維組織方式和分子調(diào)控機制提供了強大的工具。在該研究中，研究人員通過學(xué)科交叉合作開展了跨物種腦發(fā)育3D基因組的研究。首先，利用Hi-C技術(shù)構(gòu)建了中國獼猴胎腦神經(jīng)發(fā)育高峰期的高分辨3D基因組圖譜。這是目前包括人類在內(nèi)的靈長類大腦分辨率最高的3D基因組圖譜，達到了1.5kb的分辨率，可以高精度地解析腦發(fā)育中基因組的空間組織方式。同時，還解析了獼猴胎腦的轉(zhuǎn)錄組圖譜、染色質(zhì)開放區(qū)圖譜以及染色質(zhì)錨定蛋白CTCF的分布圖譜。綜合這些獼猴胎腦的多組學(xué)圖譜數(shù)據(jù)，研究人員首次構(gòu)建了獼猴胎腦發(fā)育的染色質(zhì)精細空間構(gòu)象，鑒定了包括染色質(zhì)區(qū)室、染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)域（簡稱TAD）以及染色質(zhì)環(huán)(簡稱Loop)等不同尺度的染色質(zhì)構(gòu)象，以及基因組在大腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用的調(diào)控元件（如增強子、啟動子等）。 
通過與已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)整合，研究人員接著進行了跨物種3D基因組的比較（人類、獼猴和小鼠），該研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)量眾多的人類特異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括499個人類特異TADs和1266個人類特異Loops。這些人類特異Loops顯著富集增強子-增強子互作的調(diào)控模式，提示大腦發(fā)育在人類祖先中進化出更為精細的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。重要的是，通過整合分析人腦發(fā)育的單細胞表達譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這些人類特異Loops調(diào)控的基因在胎腦的SP（subplate）層顯著表達，由此推測人類特異Loops對SP層的人類特異發(fā)育模式可能發(fā)揮重要作用。胎腦SP層是腦發(fā)育早期神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)可塑性形成的重要腦層，在人類進化過程中SP層出現(xiàn)了顯著的擴張，其厚度可以達到皮層厚度的4倍左右。但由于在胎兒出生以后，該腦層逐漸消失，人們對其形成機制和功能了解較少。該研究結(jié)果首次為SP層在人類特異腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育和形成中的重要作用提供了證據(jù)。 
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)基因組中很多人類特異突變（包括點突變和結(jié)構(gòu)變異等）位于TAD邊界區(qū)和Loop錨定區(qū)，可能導(dǎo)致在人類大腦發(fā)育中產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，并形成人類特異的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)。例如，SP層特異表達的EPHA7基因是大腦發(fā)育中神經(jīng)細胞分化的關(guān)鍵基因之一，該基因的上游存在多個人類特異序列突變，可能導(dǎo)致人類特異增強子的出現(xiàn)和人類特異Loop的形成。通過增強子敲除實驗，研究人員證實了EPHA7的人類特異調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，干擾其功能會影響神經(jīng)細胞分化的進程。 
這一研究成果首次產(chǎn)生了非人靈長類動物的高精度三維基因組學(xué)圖譜資源，并利用大腦三維基因組的跨物種多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了人類特異的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和腦發(fā)育調(diào)控元件，為闡明人類大腦發(fā)育的進化機制提供了新思路和證據(jù)。研究論文于2021年1月27日在線發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》。文章網(wǎng)絡(luò)鏈接：3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis: Cell。羅鑫副研究員（昆明動物所）、劉玉婷（北京大學(xué)博士研究生）和黨大昌（數(shù)學(xué)院博士研究生）為論文的共同第一作者，宿兵研究員、李程研究員和張世華研究員為論文的共同通訊作者。北京大學(xué)孫育杰教授對成像實驗提供了寶貴建議。該研究得到中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、科技部和云南省相關(guān)基金項目的資助。 
該項研究工作依托昆明動物研究所承擔建設(shè)的“模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類）”開展。該設(shè)施將對靈長類動物表型與遺傳型進行系統(tǒng)研究，連續(xù)、快速、精準、標準化、規(guī)?；妥詣踊孬@取信息與分析，客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與內(nèi)在的遺傳關(guān)系，對解碼生命，普惠健康具有潛在重要意義。